当今社会经济发展现状:抗结核药所致肝损害 用的药物为吡嗪酰胺片 应该怎么办,要不要停药选择其他的药物呢?

抗结核药所致肝损害发生机制
吡嗪酰胺

普遍认为吡嗪酰胺对肝脏毒性大，当时报道肝损害发生率非常高,曾一度被临床淘汰。但创用短程化疗以来，对本药做了新的评价，目前认为肝损害在0.7%左右。经研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重，属本质性肝中毒，且主要为肝细胞毒型损伤。

对氨基水杨酸

目前认为肝损害在0.3-0.5%左右所致肝损害多认为过敏反应所致。主要表现为胆汁淤积伴肝实质细胞损害，少数病人以肝实质细胞损害为主兼有肝内胆汁淤积。

乙硫异烟胺和丙硫异烟胺

乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均系异烟肼衍生物，两者的抗结核作用、用药剂量及毒性反应均相同，两者引起肝损害的机理尚不清楚，过敏反应可能性大。临床上发现伴有糖尿病的结核病人接受乙硫异烟胺或丙硫异烟胺治疗时肝损害发生率高，其原因不清楚。

氨硫脲
氨硫脲，也称胺苯硫脲、结核安，对肝损害较轻，但发生黄疸者较为常见。氨硫脲引起肝损害机理尚不清楚，有资料显示氨硫脲所致肝损害受种族和遗传影响， 东非人每天接受治疗很少出现肝脏损害，而英国人应用同样剂量的 出现肝功能异常，其机理有待进一步研究。

其他药物
利福霉素、利福定及利福喷丁均属利福霉素类抗结核药，对肝脏有不同程度的损伤作用，但目前缺乏统计学资料。有人认为小剂量利福定与足量利福定可收到相似的治疗效果，且肝脏毒性作用轻。
乙胺丁醇 除对视神经损伤外，个别病人也可引起肝损害，部分病人出现黄疸，个别病人引起肝内胆汁淤积。主要见于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。
环丝氨酸，卷曲霉素，氧复沙星，氨基糖甙类等较少肝损害报道

一、抗结核药致肝损害的发生率

接受抗结核治疗者，发生可逆性中度转氨酶升高的比例为15％～30％。经再次投药攻击证实，与抗结核药有关的肝功能损害发生率约为2％。在一组包括752例结核患者、长达11年的研究中，发现127例天冬氨酸转氨酶（AST）＞2×正常上限（ULN）的患者，AST中位数为6×ULN。其中66例在接受抗结核治疗前即有AST升高，61例为抗结核治疗后出现AST升高。而在AST＞2×ULN的61例患者中，再次投用抗结核药进行攻击，结果证实26％（16/61）AST升高归因于抗结核药。其中由吡嗪酰胺诱发的肝损害7例，异烟肼诱发6例，异烟肼＋利福平诱发1例，另有2例不能确定是哪一种抗结核药造成的肝损害。吡嗪酰胺和异烟肼造成的的肝损害具有量效关系，而目前推荐使用的剂量出现肝损害的比例很小。多数作者认为抗结核药所致肝损害，其AST一般应＞2×ULN。应用吡嗪酰胺和异烟肼是导致肝功能损害的主要原因。到目前为止，虽有利福平致肝损害的报道，但报道中其他相关药物如乙酰氨基酚（扑热息痛）的用药史描述不明确，缺乏说服力，故认为利福平治疗结核导致急性肝功能衰竭的证据不足。应用利福平早期出现的黄疸，是因为该药竞争性抑制肝脏对胆红素的摄取，不应该看作是利福平诱发的肝脏毒性作用。异烟肼、利福平引起肝损害80%以上发生于用药1～7周内，其机制一般认为有两种：一是过敏反应；二是毒性反应。过敏反应可在治疗过程中消失。随着用药时间的延长，肝内可诱导产生足够微粒体酶对药物进行代谢解毒。

二、抗结核药致肝损害的危险因素

再次投药攻击证实，抗结核药所致肝损害多发生于老年、女性、营养不良、嗜酒、慢乙酰化型、以及严重结核病患者。携带乙肝病毒或既往有肝病史也是一个重要的危险因素。但也有人报告，嗜酒者比不嗜酒者因肝功能损害需改变治疗方案的机率少1倍（分别为1.1%和2.6%）。在出现肝功能不全的症状后继续投药可导致严重后果。另外，异烟肼、利福平与乙酰氨基酚合用，可能是招致肝损害明显加重的潜在原因。细胞色素P450（CYP）的诱导剂如苯巴比妥和乙醇可加强乙酰氨基酚的肝脏毒性。有证据表明，利福平可诱导产生CYP3A4和CYP2Cmeph，其中CYP3A4可在肝脏微粒体内使乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性作用很强的N-乙酰-P-氨基苯唑醌（n-acetyl-p-aminobenzo-quinone）。利福平这种诱导细胞色素P450异构体产生的能力，使乙酰氨基酚造成肝损害的危险性增加。异烟肼类药物的应用则可诱导CYP2E1活性增强，CYP2E1是一种酶，它参与乙酰氨基酚的氧化，生成公认的有毒代谢产物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亚胺（n-acetyl-p-aminobenzo-quinone imine），使得乙酰氨基酚的肝脏毒性作用增强。另外，利福平也可加强异烟肼的肝脏毒性作用。

三、临床表现

抗结核药所致肝炎的临床表现缺乏特异性。有些患者可出现肝炎的典型表现，如恶心、厌油、乏力、黄疸、肝脏肿大、肝区痛等。另一些患者则全无症状，只是在作肝功能检查时发现异常。根据肝损害的国际检查标准，血清AST＞2×ULN时，即可认为存在肝功能损害。血清AST＞2×ULN，伴有AST/碱性磷酸酶（AST/ALP，即R）＞5时，提示有肝细胞损害；血清ALP＞2×ULN，同时R＜2时，提示胆管损害；AST和ALP均＞2×ULN，但2＜R＜5时，则为混合性损害。如果患者出现黄疸、肝性脑病，或凝血酶原时间在治疗过程中降低50％，则为肝严重损害。抗结核药所致肝炎的诊断依据不外乎以下几点：（1）应用抗结核药史；（2）可有肝炎症状和体征；（3）血清学检查显示肝功能异常达到以上标准；（4）除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎。在诊断过程中，尚需考虑是否同时应用其他可导致药物性肝炎的药物，尤其是乙酰氨基酚。目前，确诊药物性肝炎的方法，仍然是再次药物攻击法。即用药过程中发现肝功能损害后，即刻停药。待肝功能恢复正常，再次应用可疑药物。如再次出现肝功能异常，则可确定是该药导致药物性肝炎。但这种方法对患者有一定损害，并有一定的危险性。需在征得患者同意后，在严密监护下施行。

四、临床处理

药物性肝炎的治疗首先要考虑停药。但抗结核药引发的肝功能损害并非都需停药，中等程度的可逆性转氨酶升高的发生率约为15％～30％。停药可能增加分支杆菌的耐药性，故轻微的转氨酶升高一般不停药。但是，这种轻微损害有可能成为严重肝功能损害的初起表现。到目前为止，转氨酶升高的程度与肝毒性反应的严重性之间尚无确切关系。是否停止抗结核治疗常常取决于医生的临床经验和患者的临床表现。在前述752例，抗结核治疗后AST＞2×ULN的61例（8.1％）中，31例未停药；14例停药后再次用原药；16例修改用药方案，全部完成预定疗程。另有报道建议，发现肝功能损害后，立即停用所有的抗结核药，然后在密切监测下一种一种地投予抗结核药，根据病情和药物反应确定用药方案。但停用所有的抗结核药，会使约10％～20％患者的治疗不必要地被中断。如果AST升高＞3×ULN或者血胆红素升高，异烟肼和利福平就应停用。再次用药应待肝功能恢复正常以后。如再发生药物性肝损害，则肝功能异常会出现得更早。因此肝功能检查必须及时和反复进行。肝脏损害严重的患者，如出现黄疸，特别是肝性脑病者，预后很差，若未及时停药，进行处理（包括肝移植），则生存率可低于10％。故应在用药前和用药后每月检测肝功能。D?ssing等建议，将AST≥6×ULN的患者按有无临床症状等分为两组，每2周评价1次肝功能。第一组有症状或胆红素≥2×ULN，不停药若第一次评价肝功无好转，则停用异烟肼和吡嗪酰胺。后续评价时肝功能若好转，则每2周逐次加异烟肼100 mg/d、异烟肼300 mg/d、吡嗪酰胺500 mg/d和2 000 mg/d；若肝功能仍无恶化，可恢复原有治疗。任何1次评价发现肝功能恶化时，则停止加药，并改变治疗方案。第二组患者没有症状，胆红素＜2×ULN，亦暂不停药。后续评价如肝功能无恶化，继续原有治疗；如有恶化，则归入第一组。保肝治疗可在一定程度上解除抗结核药带来的肝功能损害。笔者曾应用还原型谷胱甘肽（泰特）治疗抗结核药引起的肝细胞型肝功能损害15例，混合型肝功能损害6例，未改变治疗方案，肝功能均在用药3周内恢复正常。其中1例48岁男性，右侧胸腔积液，在院外服用异烟肼、利福平及乙胺丁醇，2日后出现食欲下降、疲乏无力。入院时AST 8×ULN,总胆红质(TB)67.5 μmol/L(4×ULN)。经抽胸液检查及胸膜活检证实为结核性胸膜炎。考虑患者肝功能损害可能与药物的过敏反应有关，在严密观察下给予异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，同时静脉点滴泰特0.6 g/d。治疗10日后一般症状明显好转，TB恢复正常，AST显著下降；3周后肝功能完全恢复正常。停用泰特后继续抗结核治疗，第4周时胸液完全吸收，复查肝功能正常。另1例62岁，女性，因长期低热、反复高热3年，PPD试验强阳性，CT检查见脾脏占位性病变诊断为脾结核。在以往3年中反复多次进行抗结核治疗，均因肝功能损害而停药。入院时AST 5×ULN，TB 50μmol/L(3×ULN),在抗结核治疗的同时伍用泰特0.6g/d，1周后肝功能恢复正常。21例患者中17例(81％)应用泰特2周后，肝功能恢复正常；用药3周后，全部恢复正常。无1例停用抗结核药。在正常生理状况下，肝内谷胱甘肽含量从肝小叶周围向中央区呈负的梯度分布，特别是在中央静脉周围100 μm范围内，谷胱甘肽含量最低。在某些毒性药物的作用下，这一区域特别容易发生坏死。而富含谷胱甘肽的小叶周边区则不易发生坏死。由此可说明谷胱甘肽对肝脏的保护作用。我们认为，还原型谷胱甘肽对抗结核药所致的肝功能损害具有一定治疗作用，至少可以帮助患者安全渡过肝脏对抗结核药的过敏性损害期，避免不必要地停药。